如何改进IBD临床研究？《自然·综述》发文支招 | 热心肠日报
今天是第2569期日报。
Nature Reviews：如何提高IBD的2期临床试验效率
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① IBD临床试验的招募面临诸多挑战；② 除目前提倡的IBD主方案试验（在不同患者群体中测试单一干预措施）外，还可增加在单个群体中测试多种干预措施的有效试验，如伞式试验；③ 利用生物样本离体分析技术，对早期试验获得的活检样本进行单细胞RNA测序；④ 对机制明确且在后期试验中有足够数据选择剂量的药物，可使用开放标签的初始队列来证明靶点参与；⑤ 创新的试验设计和分子结果测量结合将为IBD试验设计的范式转变提供机会。
Innovations to improve the efficiency of phase II IBD clinical trials
06-12, doi: 10.1038/s41575-023-00805-z
【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇评论，讨论了如何通过创新试验设计，以提高IBD的2期临床试验效率。（@aluba）
姜黄素-青黛可有效治疗活动性溃疡性结肠炎
Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]
① 42名活动性UC患者2:1分组，分别接受CurQD或安慰剂治疗；② 第8周，CurQD组有43%的患者达到临床应答+客观应答，显著高于安慰剂组的8%；③ CurQD组和安慰剂组的不良事件率相似，临床应答率为85.7%和30.7%，临床缓解率为50%和8%，钙卫蛋白降低50%比例为46.4%和15.4%，内镜改善比例为75%和20%；④ 第8-16周，CurQD组的应答患者接受姜黄素维持治疗，临床应答率、临床缓解率和临床生物标志物应答率分别为93%、80%和40%；⑤ CurQD上调黏膜CYP1A1表达。
Curcumin-QingDai combination for patients with active ulcerative colitis: A randomized double-blinded placebo-controlled trial
06-09, doi: 10.1016/j.cgh.2023.05.023
【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项随机双盲对照试验结果，在活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中，姜黄素-青黛（CurQD）可有效诱导临床应答、临床缓解及内镜改善。（@aluba）
国内团队：双硫仑+铜离子缓解小鼠结肠炎
Theranostics[IF:11.6]
① 双硫仑（DSF）联用Cu2+可逆转DSS诱导的溃疡性结肠炎（UC）小鼠的体重减轻、疾病活动指数评分、结肠长度缩短及其病理变化；② DSF联用Cu2+可通过阻断NF-κB通路，以抑制小鼠的结肠巨噬细胞活化；③ DSF联用Cu2+可抑制NLRP3炎症小体介导的IL-1β分泌及caspase-1激活，并减少CD4+ T细胞分泌IL-17；④ DSF联用Cu2+可通过恢复紧密连接蛋白的表达，以保护结肠上皮屏障，并通过减少有害细菌、增加有益细菌，以重塑UC小鼠的肠道菌群结构。
Disulfiram with Cu2+ alleviates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis in mice
05-08, doi: 10.7150/thno.81571
【主编评语】河源市深河人民医院的Yunfei Gao团队、阜外医院的Chunyue Wang团队及暨南大学的Hongling Jia团队在Theranostics上发表的一项最新研究结果，双硫仑联用Cu2+可通过抑制结肠巨噬细胞活化，并保护结肠上皮屏障功能，同时调节肠道菌群结构，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）
深圳湾实验室Nature子刊：炎症性肠病单细胞水平特征和潜在治疗靶点是何？
Nature Computational Science[IF:N/A]
① 整合了12个来自IBD患者和健康人的scRNA-seq数据集（440个样本），来自不同解剖区域并处于不同的发育阶段和疾病状态；② 开发了scIBD交互式分析平台，能够探索和比较不同细胞类型、疾病状态和发育阶段间的基因表达和调控网络；③ 将GWAS风险基因关联到特定细胞亚群，发现CD和UC风险基因在CD8+ Tc17等细胞亚群中富集；④ 计算了风险基因和治疗靶标基因细胞亚群特异性，鉴定出一系列细胞亚群特异性基因，包括44个风险基因和41个治疗靶点基因。
Single-cell meta-analysis of inflammatory bowel disease with scIBD
06-15, doi: 10.1038/s43588-023-00464-9
【主编评语】炎症性肠病为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。既往单细胞转录组研究揭示了来自IBD患者的细胞亚群的多样性，但这些亚群在不同解剖区域和疾病状态下的异质性仍有待解析。近日，深圳湾实验室张雷及团队在Nature Computational Science发表最新研究，通过对IBD患者的单细胞转录组数据集整合分析，并结合GWAS研究及药物临床试验信息，揭示了IBD的细胞亚群和潜在的治疗靶点。还开发了交互式在线分析平台，用于加深研究者对IBD发病机制的理解并发现新的治疗靶点，值的关注。（@九卿臣）
Akk菌缓解肠道炎症，并促进肠道上皮愈伤
Journal of Biomedical Science[IF:12.771]
① Akk菌的小鼠肠道定殖可增加肠道CREBH表达，并减少DSS诱导的小鼠肠道内质网应激、肠道屏障渗漏及血液内毒素；② CREBH敲除可抑制Claudin5、Claudin8（肠道屏障完整性相关）的表达，并增加Claudin2（可增加肠道通透性）的表达，导致禅道通透性增加；③ Akk菌上调CREBH及miR-143/145，通过IGF及IGFBP5信号促进肠道上皮细胞再生及愈伤；④ 肠道上皮细胞中的Akk菌外膜蛋白（Amuc_1100）表达可起到与Akk菌相似的上述有益作用。
Akkermansia muciniphila and its membrane protein ameliorates intestinal inflammatory stress and promotes epithelial wound healing via CREBH and miR-143/145
06-07, doi: 10.1186/s12929-023-00935-1
【主编评语】Journal of Biomedical Science上发表的一项最新研究结果，Akk菌及其外膜蛋白Amuc_1100可通过上调CREBH及miR-143/145，保护肠道上皮屏障功能，并抑制肠道炎症应激，同时促进肠道上皮愈伤。（@aluba）
Nature子刊：原发性硬化性胆管炎如何促大肠癌？
Nature Medicine[IF:87.241]
① 纳入65名原发性硬化性胆管炎（PSC）患者、108名炎症性肠病（IBD）患者和48名健康个体，对其右结肠组织进行流式细胞术、转录组学、单细胞转录组学及TB细胞和B细胞受体库分析；② PSC患者中鉴定出一种独特的适应性炎症转录特征，与更大的风险及其出现异型增生的时间更短有关；③ PSC炎症的特征在于表达致病性IL-17特征的IL-17A+ FOXP3+CD4 T细胞富集，及IgG分泌型浆细胞的扩增，证实PSC炎症和发育异常是抗原驱动的。
Antigen-driven colonic inflammation is associated with development of dysplasia in primary sclerosing cholangitis
06-15, doi: 10.1038/s41591-023-02372-x
【主编评语】原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种免疫介导的胆管疾病，且90%与炎症性肠病（IBD）并发，然而目前尚不清楚PSC中驱动结直肠肿瘤的机制是否与IBD中相同。近日，发表在Nature Medicine上的这篇文章，发现推动PSC和IBD中出现异型增生的机制截然不同，并为PSC患者预防结直肠癌提供了指导。（@圆圈儿）
寄生虫疗法用于溃疡性结肠炎患者，可行吗？
Inflammatory Bowel Diseases[IF:7.29]
① 招募20名病情缓解且仅服用5-氨基水杨酸的溃疡性结肠炎（UC）患者，接受30只钩虫幼虫或安慰剂治疗，12周后停止服用5-氨基水杨酸；② 52周时，钩虫组4/10和安慰剂组5/10名维持了临床缓解；③ 钩虫组和安慰剂组的中位发作时间分别为231天、259天；④ 安慰剂组的双盲相当成功，但钩虫组则不太成功；⑤ 钩虫组几乎所有参与者的粪便中都可检测到虫卵，所有受试者均出现嗜酸性粒细胞增多症，所经历的不良事件一般较轻，生活质量无显著差异。
Controlled Hookworm Infection for Medication-free Maintenance in Patients with Ulcerative Colitis: A Pilot, Double-blind, Randomized Control Trial
06-15, doi: 10.1093/ibd/izad110
【主编评语】Inflammatory Bowel Diseases近期发表的双盲随机对照试验，发现钩虫疗法作为溃疡性结肠炎患者的维持疗法是可行的、安全的，并且耐受性良好。（@章台柳）
Nature子刊：用于结肠炎局部治疗的“温感”凝胶
Nature Communications[IF:17.694]
① 利用脂质中间相的生物相容性和可生物降解结构开发出一种温度触发原位形成的脂质凝胶，用于结肠炎局部治疗；② 在38°C且高水分含量条件下，经结肠给药后，脂质凝胶从体内吸收热量和可用水量，其强度在5分钟内迅速增大；③ 该凝胶可负载和持续释放具有不同极性的药物，能够粘附在结肠壁上至少6小时，可防止药物泄漏和提高药物利用度；④ 将已知结肠炎治疗药物负载到该温度触发的凝胶中可显著改善两种急性结肠炎小鼠模型的动物健康状况。
Temperature-triggered in situ forming lipid mesophase gel for local treatment of ulcerative colitis
06-13, doi: 10.1038/s41467-023-39013-3
【主编评语】溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病，会严重影响患者的生活质量。由于当前治疗方法存在严重的副作用，亟需开发新的治疗策略提高炎症部位的药物浓度，并同时减少药物的全身暴露。近日，伯尔尼大学及团队在Nature Communications发表最新研究，利用脂质中间相的生物相容性和可生物降解结构开发出一种温度触发原位形成的脂质凝胶，可用于溃疡性结肠炎的局部治疗，性能较好，值得关注。（@九卿臣）
Cell子刊：IL-3在溃疡性结肠炎中的“保护”与“有害”
Cell Reports[IF:9.995]
① 实验性结肠炎的早期阶段，IL-3缺陷导致小鼠更易感，并表现出肠道炎症增加；② 结肠中，IL-3由具有间充质干细胞表型的细胞局部表达，并通过促进具有高杀菌能力的脾脏中性粒细胞早期募集到结肠中来进行保护；③ IL-3依赖性中性粒细胞募集涉及CCL5+ PD-1hi LAG-3hi T细胞、STAT5和CCL20，并由髓外脾脏造血维持；④ 急性结肠炎期间，IL-3缺陷导致小鼠的抵抗力增加以及肠道炎症减少；⑤ IL-3在结肠炎初期起保护作用，但在急性结肠炎期间是有害的。
IL-3 orchestrates ulcerative colitis pathogenesis by controlling the development and the recruitment of splenic reservoir neutrophils
06-08, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112637
【主编评语】Cell Reports近期发表的文章，发现IL-3通过以CCL5+ PD-1hi LAG-3hi T细胞、STAT5-和CCL20-依赖的方式促进脾脏中性粒细胞的早期募集，在结肠炎初期发挥有益作用，而在严重结肠炎期间，IL-3通过放大炎症具有有害作用。（@章台柳）
健康教育可能对IBD没有显著额外好处（综述）
Cochrane Database of Systematic Reviews[IF:12.008]
① 本综述纳入14项研究，包含11至75岁的共2708名受试者，调查不同类型教育干预措施对IBD患者的影响；② 病人教育项目可能对常规的药物治疗和护理没有额外的好处，包括改善IBD症状、避免复发和发作、改善生活质量这些方面；③ 教育计划的安全性没有得到很好的报道，可能是因为教育计划不太可能有任何安全危险；④ 进一步的研究是必要的，研究应侧重于报告教育干预措施的细节和教育干预措施可以直接针对的研究结果，如医疗保健获取和药物依从性。
Patient education interventions for the management of inflammatory bowel disease
05-04, doi: 10.1002/14651858.CD013854.pub2
【主编评语】炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，IBD主要会引起胃痛或不适，血便，体重减轻和疲劳。IBD治疗通常包括药物和手术，但较轻的病例可能不需要治疗。额外的治疗包括饮食和其他生活方式的改变。教育项目有可能使IBD患者受益，教育可以面对面进行，如现场讲座、研讨会和讲习班，或者有其他方式如使用互联网、智能手机、书籍和视频。近期发表于Cochrane Database of Systematic Reviews的一篇综述讨论了对炎症性肠病（IBD）患者进行健康教育是否有额外的好处，目前的总体证据显示，围绕IBD的患者教育支持可能影响疾病结果的方式是复杂的。总之，与标准治疗相比，标准治疗中增加的教育可能对疾病活动或生活质量没有明显好处。（@注册营养师陈彬林）
感谢本期日报的创作者：Dr.Smile，阿当，XC YIN，九卿臣，aluba，圆圈儿，章台柳，Leo，注册营养师陈彬林